命增援战局不利的威克岛前线，直至该岛被攻克。1942年初，第二航空战队南下进攻荷属东印度群岛，参与了对安汶和英美荷澳四国联合舰队的空袭。2月15日，第二航空战队与第一航空战队一同轰炸了澳大利亚的达尔文港。

    1942年4月，第一、二、五航空战队奉命进入印度洋，扫荡英国东方舰队残部。由于对方采取避战机动策略，双方并无直接交手。4月5日日机袭击科伦坡，“苍龙”号飞行队队长江草隆繁指挥的53架九九舰载轰炸机遭遇英军重巡洋舰“多塞特郡”号和“康沃尔”号，“多塞特郡”号在13分钟内被炸沉，“康沃尔”号在18分钟内沉没，炸弹命中率高达88%。9日日机又突袭亭可马里，将基地内的大批飞机、船舰和设施炸毁。“苍龙”舰载机随后又向驶往锡兰岛东岸的英军轻型航母“竞技神”号发动进攻并将其击沉，炸弹命中率达82%。

    1942年5月27日，第一、二航空战队奉命以机动部队战列身份出发参与中途岛海战。6月4日10时24分，美军航母“企业”号上起飞的俯冲轰炸机突然向南云忠一舰队发起攻击，“苍龙”号中3枚炸弹，飞行甲板被毁并发生鱼雷和炸弹爆炸，20分钟后因火势太猛弃舰。19时13分“苍龙”号沉没，柳本柳作舰长以下718人死亡。位于南云忠一舰队北方的“飞龙”号立即出动两波舰载机进行反击，重创了美军航母“约克城”号。随后“企业”号派出24架俯冲轰炸机对“飞龙”号进行攻击，直接命中4枚炸弹。至21时23分“飞龙”号完全失去机动能力，开始倾斜，5日凌晨由驱逐舰“卷云”发射鱼雷自行击沉。山口司令官、加来止男舰长以下418人阵亡。