方的世族搞定了，司马睿从此声望日隆，他对王导也更加器重。

    建兴四年（公元316年），西晋的末代皇帝晋湣帝司马邺被后汉刘聪掳走，第二年，晋湣帝被杀，司马睿成了晋王朝唯一的合法代表。公元318年（建武二年），司马睿在建康即位，史称晋元帝。王导被任命为骠骑大将军、仪同三司，也就是宰相。当时，王氏家族的势力极其庞大，他在政治上完全依靠王导，军事上完全依靠王敦，重要官职多被王氏占有。也许是为了含蓄地表达自己的不满，在司马睿即位受百官朝贺时，他再三请王导共同坐在龙椅上受贺，这在历史上是前无古人后无来者的。

    但王氏家族似乎并没有收到司马睿表达不满的信号，所以愈发骄横。司马睿终于忍无可忍，决定削弱王氏势力。他开始重用刘隗、刁协等人，王导开始被疏远。王敦本来是个野心家，乘机以反对刘隗、刁协，替王导诉冤为借口，于永昌元年(322年)自武昌举兵，攻入建康，杀了刘隗等人。当王敦还想进一步篡夺政权时，王导便表示坚决的反对，出面来维护东晋王室。王敦无法实现他的野心，只好退回武昌。

    太宁元年（323年），司马睿病死，晋明帝继位，王导受遗诏辅政。王敦认为有机可乘，再次图谋篡位。这时王敦忽然病重，由兄长王含担任元帅。王导坚决抵抗，写信给王含说:“宁作忠臣而死，不愿作无赖而生。”派兵杀得王含军队大败。王敦一气之下命丧黄泉，王含父子被杀。王敦虽有谋反罪名，但王导却因大义灭亲、保卫皇室有功而再次升迁，琅琊王氏依旧是江东第一名门望族。

    太宁三年(325年)，晋明帝病死，幼主成帝司马衍继位，王导继续与外戚庾亮共同辅政。在辅佐了东晋王朝的三任皇帝后，殚精竭虑的王导于咸康五年(339年)病逝，终年64岁。