主使，王景弘为副使。率水手、官兵，随行还有采办、工匠、医生、翻译等两万七千八百多人。有“宝船”六十二艘，加辅助船，共两百馀艘。宝船最大者长四十四丈、宽十八丈，中者长三十七丈、宽十五丈，仅舵就重四千公斤，是当时世界上最大的船只。从江苏刘家港出发，到福建长乐太平港作好远航准备，扬帆南下，到占城（今越南中南部）、暹罗（今泰国）、爪哇、苏门答腊（今属印尼）、满剌加（今马六甲）、锡兰（今斯里兰卡）、古里（今印度科泽科德），再行至印度洋西海岸返回。苏门答腊、古里、满剌加、小葛兰（今印度奎隆）、阿鲁（今苏门答腊岛中西部）等国国王遣使随船队来中国“朝贡方物”。

    第二次：永乐五年至永乐七年(1407—1409)。在郑和刚回国十几天后，就第二次下西洋了。路线与上次相同，至印度西海岸柯钦及当时中东贸易中心卡利库特。郑和还专程到锡兰，对锡兰山佛寺进行布施，并立碑为文，以做永久纪念。

    第三次：永乐七年至永乐九年（1409—1411）。此次仍由刘家港启航，至福建开洋。这次航行以东印度洋为中心，经爪哇、苏门答腊、锡兰，再沿印度西海岸北上，到达孟加拉湾。这次途中曾遇险，《明史·郑和传》载：锡兰国王亚烈苦奈儿发兵妄图劫持郑和船只。郑和临危不惧，生擒亚烈苦奈儿及其家属、头目。回国后，献俘于朝，群臣主张杀掉他们，明成祖则宽大为怀，把他们遣放回国，海外闻之，无不感服。

    第四次：永乐十一年至永乐十三年（1413—1415）。1413年底东北季风一到，船队启航，航线与以前大体相同，但却远至波斯湾，抵达霍尔木兹海峡。大宗船队沿旧航线到古里后，渡阿拉伯海停靠波斯湾口忽鲁谟斯。分宗船队已自苏门答腊出航，扇形向西渡印度洋，访问溜山国（马尔代夫群岛）和东非海岸的木骨都束（今摩加迪沙）、卜剌哇、麻林；向北过阿拉伯海，抵达阿丹、剌撒、祖法儿，自阿丹再分宗进入红海，访问天方国、默伽、默德那。分宗船队航行历时两年，更多的贡使来华。

    第五次：永乐十五年至永乐十七年（1417—1419）。这次主力舰队与上次相同， 从东南亚经过印度各港，进入波斯湾。而分舰队则经阿拉伯南岸驶往东非沿海，到达了摩加迪沙、布腊瓦（均属索马里）、阿丹（今也门亚丁）、剌撒（今红海东岸）、忽鲁谟斯、麻林等地。这次出访，满剌加、古里等十九国都遣使朝贡。

    第六次：永乐十九年至永乐二十年（1421—1422）。郑和此次下西洋的主要任务是送忽鲁谟斯等十六国使臣返国。这次所到之处有占城、暹罗、满剌加、榜葛兰(孟加拉)、锡兰、古里、阿丹、祖法儿、剌撒、溜山、柯枝、木骨都束、卜剌哇等地。由于所到国家很多，多是分批、分队而行。主力舰队仍到波斯湾各港，分舰队则周游了东非各港。

    第七次：宣德六年至宣德八年（1431—1433）。永乐二十二年（1424），明成祖去世，朱高炽继位，是为仁宗。仁宗认为下西洋过于浪费，成效不大，属劳民伤财之举，决定停止下西洋的活动。但是未过一年，仁宗病逝，宣宗朱瞻基继位，忆起祖父当年“万方玉帛风云会，一统山河日月明”的盛况，才又派郑和出使西洋。两万七千馀人分乘六十一艘船只，从南京起航出发，航行远达红海。郑和在返航途中病逝，终年六十二岁。由于当时天气酷热，负责航海事务的太监王景弘只得按照郑和的遗愿，根据伊斯兰教的仪式，将郑和的遗体裹上白布，投入茫茫大海中。仅有一撮头发以及一双靴子带回了国内，葬于南京中华门外牛首山下，以供后人凭吊（一说郑和于宣德八年七月初六回到南京，第二年病逝，终年六十四岁，埋葬在南京南面的牛首山）。