建兴五年（227），诸葛亮率诸军北驻汉中，临发，上疏《出师表》曰：“先帝创业未半而中道崩殂，今天下三分，益州疲弊，此诚危急存亡之秋也。”益州疲弊，有危急存亡之虞，是没有道理出兵的。实际上，经诸葛亮一番治理，益州有所安稳，略显丰盈。
曹睿闻诸葛亮屯兵汉中，还欲大发兵攻之。孙资曰：“天下骚动，费力广大，此诚陛下所宜深虑。夫守战之力，可御三倍攻势。但可分命大将据诸要险，威足以震摄强寇，镇静疆场，将士虎睡，百姓无事。数年之间，中国日盛，吴蜀二虏必自罢弊。”曹睿由是止（《三国志·孙资传》注引《资别传》）。
建兴六年（228）春，诸葛亮联合孙权北伐，自率二十万大军准备出征。诸葛亮若有夸大的话，率十余万兵是差不多的。诸葛亮与群下计议征战方案。魏延欲诸葛亮率大军出斜谷，自与精兵五千，循秦岭而东，当子午而北，掩袭长安。长安守将夏侯楙怯而无谋，必弃城逃走。如此，则一举而长安以西可定矣。诸葛亮以为此计悬危，不如安从坦道，平取陇右，十全必克而无虞，故不用魏延计，而使赵云将兵据箕谷，为疑军，扬言出斜谷取郿县，自统大军攻祁山。两种作战方案，一正策一奇计，孰优孰劣还是难分的。诸葛亮是欲断陇以逼长安，魏延认为克长安陇地自定。
诸葛亮出陇右，天水、南安、安定三郡望风而降，但陇西郡不动。陇西太守游楚召会吏民，谓之曰：“今东二郡已去，必将寇来，但可共坚守。若国家救到，寇必去，是为一郡守义。若官救不到，蜀攻日急，尔乃取太守以降。”吏民遂城守。游楚闻蜀兵到，乃遣将出门设阵，而自于城上晓谓蜀帅曰：“卿能断陇，使东兵不上，一月之中，则陇西吏人不攻自服；卿若不能，虚自疲弊耳。”遂使鸣鼓击之，蜀兵乃去（《三国志·张既传》注引《魏略》）。可见，游楚把话说得明白：蜀军能否占得陇右，取决于与魏援军的会战。诸葛亮不费一枪一弹，顺利进入天水、南安，见游楚负隅顽抗，遂放下陇西，将大军朝东北安定进发。
诸葛亮任马谡为先锋，督大军在前，可众臣皆以为宜用魏延、吴壹等宿将。刘备临终时对诸葛亮说，马谡言过其实，不可大用。诸葛亮不以为然。是时魏臣不知计所出，曹睿曰：“亮阻山为固，今者自来，既合兵书致人之术；且亮贪三郡，知进而不知退，今因此时，破亮必也。”遂亲率五万兵马急赴长安（《三国志·明帝纪》注引《魏书》）。曹睿聚合五万兵，加关中数万兵，援军应在十万左右。十余日，诸军上陇。曹真至郿县，张郃向街亭，以同蜀军会战。诸葛亮未把曹睿这个少帝放在眼里，盘算着如何乘胜前进，曹睿则料到诸葛亮的动向，出手不凡。诸葛亮的才能，理政优于将略，而曹睿正好相反，用兵长过安民。马谡先至街亭，弃城舍水，依山为阻。张郃寻至，绝其汲道，大破之。曹真亦迫退赵云。诸葛亮进无所据，不得已退还汉中，斩马谡，贬赵云，并求自贬。曹真、张郃收复三郡。曹真料定诸葛亮后出必从陈仓，乃使郝昭等率千余人守备。诸葛亮似应在天水一带布阵，以逸待劳，与魏援军会战，力争杀伤其有生力量。而他使马谡向街亭，意图可能是要去占安定，欲有地盘。
是岁冬，诸葛亮闻孙权大破魏大司马曹休于石亭，魏军东下，关中虚弱，遂统众数万，出散关，围陈仓。郝昭坚守，诸葛亮久攻不克，见粮尽而魏救兵又到，乃引退。
诸葛亮两次北伐失利，并失武都、阴平二郡。东汉末，武都郡属雍州。《三国志》中的《武帝纪》、《刘备传》、《曹真传》、《张既传》、《杨阜传》等传纪曰：刘备向汉中，遣张飞、马超等入武都。曹操遣曹洪等救武都，自将兵至长安。曹洪退张飞、马超。刘备杀汉中守将夏侯渊。曹操入汉中，寻撤兵，使曹真至武都迎曹洪还屯陈仓，使张既、杨阜徙武都民氐，使居京兆、扶风、天水，徙郡至扶风小槐里。刘备占汉中即逼武都。这说明曹操全面撤出汉中、武都二郡，刘备遂有之。东汉时，益州广汉郡北部置有广汉属国。《晋书·地理志》曰：刘禅建兴二年（224），改广汉属国为阴平郡。说明阴平为蜀所有。刘备取益州时，曹操平定雍凉，并从武都入汉中，似未尝进阴平。就算曹操有阴平，刘备克汉中，占武都，也势必要取之。武都东邻汉中，北与扶风、天水、南安、陇西接壤，西南连阴平，是汉中出陇右所经之地。诸葛亮出陇右，只说天水、南安、安定叛，陇西未叛，未提武都如何，说明武都不在魏，而在蜀。武都若在魏，蜀军要从汉中向祁山，显然就得先取之。实际上，诸葛亮第一次是出武都而入祁山的，第二次亦是经武都而围陈仓的。事实很可能是，诸葛亮因两次北伐无获而反失武都、阴平。因武都所处的位置，曹操撤出兵民后，刘备也不可能大力投入，主要还是经营汉中。或者说，武都基本是双方的缓冲地带。
建兴七年（229），诸葛亮出兵武都、阴平，退走郭淮，收复二郡。
建兴八年（230），曹睿遣大司马曹真由斜谷、大将军司马懿由西城进攻汉中，因霖雨连日而退。魏延奉诸葛亮命至羌中，入南安，大破郭淮。史料对此战记载不甚详。郭淮很可能是应曹真伐蜀又入武都、阴平，魏延击退之。《三国志·曹真传》曰：魏太和四年（230），曹真请数道伐蜀，曹睿准之。曹真八月发长安，从子午道南入。司马懿溯汉水，当会南郑。诸军或从斜谷道，或从武威入。《三国志·刘禅传》曰：蜀建兴八年（230）秋，魏使司马懿由西城，张郃由子午，曹真由斜谷，欲攻汉中。两相对照，魏军由西城、子午、斜谷进攻汉中是可以肯定的，曹真是由子午还是斜谷入不确定，但问题无关紧要。有问题的是“从武威入”不好理解。武威郡属凉州，在雍州南安、天水二郡北。时徐邈为凉州刺史，郭淮为雍州刺史。让凉州兵穿过雍州伐蜀的可能性不大。武威很可能是武都之误。曹真欲数道并入，大伐蜀，召郭淮从武都入较合乎情理。从武都入，直接入汉中，从武威入，得经南安或天水入武都，然后才能入汉中。建安二十年（215），曹操征汉中张鲁，便是从武都而入的。曹真、司马懿等退走后，郭淮可能盘桓在武都、阴平一带，魏延退之，并又追之。诸葛亮平定武都、阴平二郡，应该看做是收复故地，而不是北伐。魏延战败郭淮，大致也是如此。蜀军可能在这段同魏军争夺武都、阴平二郡的时间里，使阴平向北扩展了。
建兴九年（231），诸葛亮再出祁山。曹真病死，曹睿遣司马懿救之，司马懿进至隃麋。诸葛亮攻上邽，司马懿急进，诸葛亮后退，两军相拒祁山。李严运粮不继，谎召诸葛亮撤军。诸葛亮还，张郃追尾，中箭亡。诸葛亮查出李严作伪，废之为民。
诸葛亮废李严，实际是独掌辅政之权。《三国志·李严传》及注引记录了一些二人争权的情况。李严曾书与孟达曰：“吾与孔明俱受寄托，忧深责重，思得良伴。”这说明李严想握有跟诸葛亮差不太多的权力。诸葛亮经连吴、安民、南征、治戎讲武、北驻汉中这一系列活动，已基本将军政大权一揽在手。李严无奈，书与诸葛亮，说其宜受九锡，进