统归杨广节度。高颎是晋王府长史，掌握着实际的指挥权。结果，隋军所向披靡，陈军纷纷降附。开皇九年（589年）正月二十日，隋军攻入建康（今南京），抓到了陈帝陈叔宝，陈朝灭亡，隋朝基本统一了全中国。

    当时，高颎先入建康，陈后主有个宠姬叫张丽华，杨广想纳之，便派高颎之子高德弘去见高颎，让高颎刀下留人，但高颎将张丽华比作妲己，将她斩于青溪。杨广知道后，从此对高颎怀恨在心。这个小插曲，也为高颎日后的悲情结局埋下了伏笔。

    高颎在平陈之役中起了主要作用，所以在一次宴会上，文帝说：“高颎平定了江南，虞庆则使突厥降服，可以说是功勋卓著啊！”

    之后的很长一段时间，隋文帝对高颎都十分信任和倚重。高颎深避权势，多次辞让官爵，但都被隋文帝拒绝，足见君臣相得之深。但隋文帝对高颎的信任并没有坚持到底，到了开皇末年，高颎渐渐失宠，究其原因，主要有两个：一是得罪了母老虎独孤皇后，而隋文帝怕老婆是出了名的；二是在废立太子一事上，力挺太子杨勇，与隋文帝的本意违逆。没多久，越来越讨厌高颎的隋文帝，就找了一个借口，免了他的官，让他带个齐公的虚衔回家养老去了。但这还没有结束，接下来，一系列莫名其妙的诬告接踵而至，隋文帝也不调查，就把他贬为了庶民。

    几年后，文帝驾崩，炀帝杨广即位。杨广重新启用高颎为太常卿。可在大业三年(公元607年)，他就因诽谤朝政罪被杨广干掉了。

    诽谤朝政罪是个诡异的罪名，其实它和岳飞的“莫须有”的罪名十分相似，都不过是一个托辞罢了。至于高颎被杀的真实原因，其实早在几年前就摆在那里了：他不但杀了杨广喜爱的女人张丽华，他还在太子之争中站在杨广的对手那边。有了这两个原因，高颎怎能不死呢？至于为什么不直接杀死，而是先封官后杀死，那就只能说明杨广的老谋深算了。